Según escribe Ángel Luis López en la revista historia nº194, este hospital es producto del empeño en la atención sanitaria a los niños del doctor Mariano Benavente, (padre del famoso dramaturgo y premio nóbel Jacinto Benavente) y de la benefactora María del Carmen Espinosa de los Monteros, duquesa de Santoña que promovió y presidió la "Asociación Nacional para la Fundación de Hospitales para niños en España". La duquesa, compró el solar en la C/ Menédez Pelayo, antes Ronda de Vallecas o del Retiro donde se erigió el hospital de estilo neo mudéjar, proyectado por el arquitecto Francisco Jareño y Alarcón a los 63 años, hospital por el que ganó varios premios en exposiciones internacionales. Este arquitecto fue también el autor del edificio de la actual Biblioteca Nacional y del recientemente reformado Museo Arqueológico Nacional.
Este hospital, el primer hospital infantil de España cuando aun la pediatría, no era especialidad, fue inaugurado el 1 de diciembre de 1881, asistiendo a la inauguración Alfonso XII y siendo su directora la citada duquesa de Santoña, si bien en 1889 la duquesa es destituida debido a varias deficiencias en el funcionamiento, tales como el frío en las dependencias de los enfermos, la casi nula presencia de carne en las comidas, etc.
